科学家设计得到具广谱抗正痘病毒潜力的抑制剂

中国科学院上海药物研究所研究员许叶春、邵强团队联合武汉病毒研究所研究员张磊砢团队，报道了猴痘病毒I7L蛋白酶的高分辨率晶体结构，揭示了其独特的构象调控机制，并设计得到纳摩尔级共价抑制剂，为正痘病毒的广谱抗病毒药物开发提供了结构基础和先导化合物。4月8日，相关研究发表于《先进科学》。

猴痘病毒是一种长期在非洲流行的正痘病毒，I7L蛋白酶在正痘病毒成熟过程中发挥关键作用，是备受关注的抗病毒药物新靶点，但目前仍存在底物识别机制不明、三维结构缺失、酶活检测方法匮乏等调整。

研究团队解析了猴痘病毒I7L蛋白酶高分辨率晶体结构，发现其以稳定的二聚体形式存在，具备高度保守的催化三联体。在活性位点附近，研究团队首次解析并捕捉到一个柔性的帽状结构区域，可在“开启”与“闭合”两种构象间发生动态转换，有效调控底物进入活性中心。该帽状结构作为I7L蛋白酶中的“构象开关”，在底物结合过程中发挥核心调节作用。

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在结构解析基础上，研究团队系统揭示了I7L蛋白酶的底物识别规律和催化水解机制，明确了I7L蛋白酶S1–S5亚位点的关键作用，并揭示去酰化为催化反应的限速步骤。

进一步地，研究团队设计了模拟天然底物的一系列共价抑制剂，成功鉴定出多个具有纳摩尔级抑制活性的I7L抑制剂。其中，化合物11展现出卓越的抑制活性，它在酶水平抑制猴痘病毒I7L蛋白酶的IC50为69纳摩尔，在细胞水平也可有效抑制痘苗病毒复制，且在400微摩尔浓度下未观察到明显的细胞毒性。

值得一提的是，I7L蛋白酶在正痘病毒属中呈现跨物种高度保守，且在猴痘病毒不同进化分支间同样保持极高的序列一致性，且关键的药物结合位点无突变，提示研究团队所开发的抑制剂具备广谱抗正痘病毒的潜力。

相关论文信息：10.1002/advs.202501625